日本分子细胞生物学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）因其“在细胞自噬机制方面的发现”获得了2016年诺贝尔生理学和医学奖。已经有长达50年研究史的“细胞自噬”重新成为抗衰老领域的超新星，迎来了科研和资本的双重爆发阶段。
在深入去聊细胞自噬之前，让我们先来明确一组概念：
Lifespan vs Healthspan
Lifespan（预期寿命），指的是人的预期寿命。
Healthspan（健康寿命），指的是人可以保持健康状态的时间。
举个例子，如果一个人的Lifespan=80，意思是预期TA可以活到80岁，但TA的Healthspan可能是60岁，这也就意味着TA在60岁之后的20年时间里一直被病痛所折磨，生活质量是很低的。如果我们周围有生病的老人，那这个场景肯定不陌生。
换句话说，当我们说“我们希望可以活得更久”时，我们期待的其实不是更长的Lifespan，而是更长的Healthspan。
Source: Adapted from A. Zenin, Y. Tsepilov, S. Sharapov, et al., “Identification of 12 Genetic Loci Associated with Human Healthspan,” Communications Biology 2 (January 2019).
上面这张图表示了随着年龄的增长，各种疾病（Cancer癌症，Heart attack心脏病，Diabetes糖尿病，COPD慢阻肺，Stroke中风，Dementia痴呆，等等）发生的概率呈指数级上升。可以看到，癌症和心脏病的发生率都在10负一次方（当然，死亡本身也在这个区间），也就是百分之几十这个概率区间，这是相当可怕的。同时，这也意味（从概率上讲）即便你可以治好一种病，其他疾病也依然会以较高概率发生。这也就是为什么很多人（包括科学家/医生们自己）经常会吐槽，现代医学有一种“打地鼠”的感觉，见到什么治什么，其他的就不管了。
但不得不承认，现代医学本身已经是人类历史上的巨大成就，如果这都不够好，还有什么更好的方法么？是否存在什么办法可以规避掉所有这些病痛呢？
Aging is not a disease
答案是：存在。
几乎所有的病痛都源于我们细胞的“衰老”本身。
在过往的人类历史中，我们都把“衰老”当成一种必然的过程。例如我们常说“生老病死”，例如我们常说“叶落归根”，例如我们常把幼年比喻为春天，青壮年比喻为夏天，中年比喻为秋天，老年比喻为冬天。我们觉得这是一种“天道”，我们知道无数的故事，我们知道秦始皇派徐福求仙访药但终不可得，我们知道帝王炼丹求长生却顶多得到个重金属中毒。
问题是，春夏秋冬固然是天道，但冬天之后又是春天，那我们在衰老的过程中，也可以实现逆转么？
答案可能也是乐观的。
以癌症为例，我们可以定位导致癌症的基因。然而对于衰老，却并不存在所谓的“衰老”基因。或者说：
衰老本身并不是“生来注定”的
There is no biological law that says we must age* – Professor David Sinclare
或者说，衰老是一种疾病，而不是所谓的“天道”。既然是病，那就可以治。
就最近的分子生物学前沿的一系列突破性进展而言，人们日常感受到的衰老和疾病都是细胞衰老（Aging）本身导致的九大“标志性事件”（nine hallmarks) 的表征，它们包括：
| 1. DNA损伤导致基因组不稳定 | 2. 端粒体磨损 | 3. 控制基因是否表达的表观基因组的改变 |
| 4. 健康蛋白质维持能力的丧失，即蛋白变性 | 5. 由代谢变化引起的养分感应失调 | 6. 线粒体功能障碍 |
| 7. 衰老的僵尸样细胞积聚，使健康细胞产生炎症反应 | 8. 干细胞衰竭 | 9. 细胞通讯的改变和炎症因子的产生 |
Source：Lifespan，Professor David Sinclare
再说的直白点，这些问题是表现，而不是原因。
那么，好奇宝宝们就要继续追问了：细胞衰老的底层原因是什么？
信息丢失
准确点说是“表观基因组”的信息丢失。
大家平时熟悉的概念是“基因”，基因是记录每个人信息的基础单位。而“表观基因组”决定的是基因如何进行表达的。基因是相对稳定的，不太容易发生变化，而“表观基因组”是很容易受到外界环境变化影响的。这也就是一对同卵双胞胎，如果生活的环境差异比较大时，他们的外貌会产生非常大的差异。TA们的基因依然相同，但表观基因之间有了巨大的差异。
Photo by Craig Adderley from Pexels
“表观基因容易受到环境影响”这个机制本身导致了衰老现象的产生。
再深入来讲，其实，也并不存在所谓的“衰老”。“衰老”所导致的各种人体特征仅仅是表观基因没有正常运转而导致的“表达错误”。这有点类似于我本来想和你说“很高兴见到你，今天天气真好啊”，但是我却说成了“很搞型见刀你，禁天田其臻豪啊”。 （假设不存在“外国人”概念）
嗯，我说错了，但你会觉得“这家伙是不是老糊涂了”。
从香农的信息论角度看，就是“信息的丢失”。
对，这就是衰老的本质。
Survival Circuit
接着提问：如果保证表观基因的正常表达，是否就可以不衰老了？
基本上可以这么说。但要如何实现，还需要进一步深入到细胞的内部去找答案。
生物化学前沿科学家们发现在几乎所有真核细胞生物都有自己的“生存回路”（Survival Circuit）。
所谓生存回路，就是指当细胞发现自己的基因出问题后，会暂时禁止细胞分裂，因为这个时候分裂就会出现有问题的子细胞。同时释放化学物质去修复自己的基因。
以上动作都是由表观基因组来控制的。
但是，随着年龄的增长（例如进入中年之后）或者外界压力过大（例如周边其他衰老细胞释放毒素，或者长期吸烟和饮酒分别导致的肺部细胞和肝脏细胞压力过大，或者接受过强射线照射等），DNA损伤就会增加，表观基因组控制的生存回路会出现过载。
过载导致的直接结果就是压力未被排除，基因未被修复，表观基因释放出的化学物质未回归原位的情况下， 细胞就继续分裂了。并且是在某个基因应该被打开但是却关闭了的情况下分裂了，是在某个基因应该被关闭但却打开了的情况下分裂。
是啊，一切都乱套了。
在Lifespan这本书中，David Sinclare教授举了个听上去疯狂但却真实的例子：
一组衰老的表皮细胞由于表观基因组的紊乱，从原来100%都是表皮细胞变成了90%表皮细胞和10%其他细胞的混合体，在这10%的其他细胞中有可能存在神经元细胞，也有可能存在肾脏细胞。
Source：Lifespan，Professor David Sinclare
Hot themes of Longevity 抗衰老的热点赛道
既然找到了理论基础，那究竟如何控制表观基因的表达，如何控制生存回路的工作呢？
如果把抗衰老的科学研究比作赛道，那么此时此刻，在世界各地，有多个赛道正在如火如荼的彼此竞争着。
1.NMN
目前最火的可能是NMN/NAD概念，某A股上市公司今年7月份在NMN概念下市值单月暴涨125%就是个非常好的例子。
简单来讲，NMN/NAD火是因为：
2013年，David Sinclair在《细胞》上发文：用NMN提升NAD一周后，22个月大的小鼠(相当于人类60岁)和之前判若两鼠，与6个月大的小鼠(相当于人类20岁)在线粒体稳态、肌肉健康等关键指标上有着相似水平。
2016年哈佛大学医学院David Sinclair教授研究发现：相当于人类年龄70岁的小鼠服用NMN一周后回到20岁的状态，并且寿命延长了20%。NMN改善衰老指标的研究几乎得到了Nature、Science 、Cell等众多权威科学杂志的支持。
并且，NMN的研究的主要阵地在美国顶级高校，结合美国强大的资本化能力，逐层传导，导致目前市面上NMN/NAD产品遍地都是。价格从￥200+到￥20000+不等，眼花缭乱。
2.二甲双胍和雷帕霉素
除了NMN/NAD，还有如二甲双胍、雷帕霉素等药用品，也被不断证明对于衰老过程有着强大的影响力。只不过如二甲双胍是标准药用品，如果你不是糖尿病或者糖尿病前期，是没办法从医院之外的地方获得的，这就大大限制了面向普通消费者的商业化运作。
3. 赛道纵览
科学界最具权威的期刊之一《Nature 自然》在今年（2020）5月28日，于Nature Reviews-Drug Discovery 发布了综述文章The quest to slow ageing through drug discovery，总结了目前13种最热的抗衰老物质及其在衰老表征中的作用和表现，如下图所示：
我们可以看到，除了刚才提到了的NNM/NAD以及雷帕霉素和二甲双胍，有一个物质能够覆盖的衰老表征是最全面的，它就是亚精胺。
绕了这么一大圈，我们终于可以来聊聊细胞自噬和亚精胺了。
Autophagy 细胞自噬
缘起
1963年，比利时化学家克里斯汀·德·迪夫发现并命名了细胞的自噬作用（Autophagy）。1974年德·迪夫因发现细胞内结构及功能性器官，即溶酶体（自噬作用的主要载体）和过氧物酶体，而与另外两位科学家共享了该年度的诺贝尔生理学或医学奖。
1990年代，日本科学家大隅良典因“对细胞自噬机制的发现”（通过对上千个酵母菌变异体的研究，找到了15个自噬作用的关键基因）获得2016年度的诺贝尔生理学或医学奖。
进入21世纪，关于细胞自噬的研究逐年走高。
目前，细胞自噬已经成为抗衰老和疾病治疗领域的前沿阵地，有数百个科学团队正在进行相关的研究。
词法
细胞自噬的英文是Autophagy。
Autophagy = Auto（希腊语auto，表示“自己，自身”）+ phagy（源自希腊语“phagein”，表示‘吃’）。
也就是细胞自己吃自己。
作用
那么，自己吃自己，吃的究竟是啥？
如下图所示：
自噬作用把细胞垃圾和蛋白质废物进行回收并重新分解为氨基酸、脂肪酸、糖类和核苷酸。
可以说，**“环保”**这个词真的是被写入每个人的基因里了（甚至是所有的“真核生物”）。
抗衰老
而细胞自噬所对应的“抗衰老”效果，也就是从这个过程中体现出来的。
当细胞处于年轻有活力的状态下，自噬作用可以顺利的实现这种垃圾回收再利用的过程。而年老的细胞则由于自噬效率下降，导致细胞废物堆积如山，从而导致细胞受损，恶性循环，出现各种衰老的特征。最严重的情况下，衰老的细胞甚至会变成所谓的“僵尸细胞（Zombie Cells），不仅自己出问题，还会向周边的细胞释放毒素，影响周围正常的年轻细胞。
那逻辑就比较清楚了：如果人体细胞可以一直保持正常而高效的自噬作用，就可以抗衡外部压力和内部废物的堆积，从而达到“抗衰老”的效果。
如果上面的解释依然太“掉书袋”，那让我们打一个比方来更好得理解细胞自噬：
细胞的小屋
想象一下你住在一个杂乱无章的小屋中，并用壁炉为小屋供暖。
你的小屋里到处都是破烂的木制家具，可以扔到壁炉里当燃料，但是相反，你非要留着破损的家具，然后继续跑到外面去拿柴火。 由于你的小屋很杂乱，你为了执行日常任务的效率就会变慢，你必须在破损的家具中间穿行，甚至这些破家具会将其他乱七八糟的破烂儿藏在里面。 有一天，一场暴风雪来了，你不能跑出去拿柴火了，于是你别无选择，只能在小屋中开始清理那些破烂儿。 首先，你会将损坏的木质家具扔到火中。你扔进去的破家具越多，你在小屋里的移动效率就会越高。随着移动效率的提高，还可以找到更多的破家具，如此循环，从而建立一个整洁的井井有条的环境。 暴风雪终于结束了，你屋子里的杂乱无章也被你终结了。整个世界清静了。你的小屋也可以接受进一步的升级和优化。
Photo by Inga Seliverstova from Pexels
但是，假设你没有做那些清理工作，你的小屋依然会乱七八糟杂，并且这时有一只老鼠偷偷溜了进来。这只老鼠绝对是个不速之客，它身上还带着跳蚤和虱子。如果你的屋子杂乱无章，你就看不到老鼠，或者看到了也因为行动快不起来而抓不住。跳蚤和虱子会破坏你屋子里的其他东西，甚至让其他东西上长出更多的跳蚤和虱子。如果你的屋子不这么乱，你就可以快速的抓到老鼠然后把它扔出去，从而避免造成任何损失。
Photo by Alexas Fotos from Pexels
清理屋子并把破烂家具拿来燃烧生成能量的过程就是自噬过程。屋子就是你的细胞，破烂家具是那些没用的蛋白质。细胞自噬可以使细胞实现自我更新并保持最佳状态工作。
自噬是介导溶酶体中细胞成分分解（将木头放入壁炉中）并确保功能失调的蛋白质和细胞器（破烂家具、老鼠、跳蚤、虱子）被清除的过程。细胞损伤会激活自噬，尤其是在细胞饥饿（例如采用轻断食）的状态下运行效率最高，这时细胞会重新分解利用其自身的成分/蛋白质来获取能量（首先从不需要的蛋白质开始）。
简而言之，自噬可以缓解不同类型的细胞面对的生存压力。
Spermidine 亚精胺
既然细胞自噬这么牛，那我们有什么方法可以激活自噬呢？
日常生活中最好的方式是：间歇性断食。（注意，间歇性断食，不是断食，更不是绝食或者辟谷）
呃…这就有点头大了。
首先，不是所有人都适合断食，例如孕妇，或者年级较大人群、体重过低人群、有心血管疾病人群；又或者容易低血糖的同学们，断食一会儿，直接晕倒。
此外，即便是健康正常的人，想要执行间歇性断食，也最好在专业营养师的指导下来进行，否则也容易损害健康，更不建议去参加什么辟谷营，搞来搞去可能直接把基础代谢给弄紊乱了。
那有什么其他方式可以激活细胞自噬么？
答案呼之欲出，它就是“亚精胺”。
亚精胺于1927年被发现，但直到2009年亚精胺才被发现可以有效激活细胞的自噬作用。内源性物质亚精胺是一种多胺，它存在于每个细胞中。它的“内源性”意味着人体是可以自行合成亚精胺的。但随着年纪增大，人体生成亚精胺的能力会下降；同时，由于（前面提到的）各种细胞压力增大，细胞出现过载，亚精胺且越来越就不够用了，因此我们的自噬作用也会变弱。
这时，我们就需要通过外源性的物质来补充亚精胺。富含亚精胺的食物有小麦胚芽、鸡肝、鸡心和牛肠。
但从日常的食物中补充亚精胺也是有难度的。以小麦胚芽为例：
首先，小麦的日常的加工中，胚芽部分基本都被去除掉了，最后的成品都是各种精致米面。
那你会说，“我吃全麦面包”可以么？也不容易。因为加工工艺的原因，即便是全麦，亚精胺成本其实也所剩无几，再加上平均含量较低，你可能每天得吃几斤全麦面包，也未必真的就补充够了。
那么最后剩下的一条路就只剩膳食补充剂了。
之前提到，由于美国的资本加持能力强造就了NMN的火爆；而亚精胺的研究主要在欧洲，尤其是德语区柏林Charité 大学医学中心的Christoph Drosten教授（SARS病毒的共同发现者之一，并且首批研发出SARS病毒诊断方法）和奥地利格拉茨大学的Frank Madeo教授及其团队。
第一款投放市场的亚精胺补剂是The Longevity Labs家的spermidineLife®。目前在小米有品和京东国际都有官方正品销售。
Source：The Longevity Labs
由于亚精胺直接激发细胞自噬，所以它有点“抗衰老领域的阿司匹林”的意思，除了抗衰老本身外，可以给人带来的益处………有点……..多到让人咋舌。目前已经通过人体或动物实验被验证的包括：
- 心血管健康
- 骨骼、关节和软骨
- 免疫系统
- 肝功能
- 毛发再生
- 等等等等
Source：The Longevity Labs | 亚精胺可以支持的健康优化领域：神经退行性疾病，心血管，骨骼关节和软骨，肌肉，肥胖，毛发，肝功能，免疫系统等
当然，必须要申明的是：这世界上没有万灵药；并且，不管谁家的产品，亚精胺补剂也不是药，如果想取得最好的效果，还是要配合良好的生活方式。
如果你期待每天抽几十根烟，然后想靠亚精胺刺激你的细胞自噬，就把你抽进身体里的有害物质都排干净，那也是想多了。
抗衰老的科学研究就在出现突破性进展（breakthrough）的前夜，首先你需要先活到那个时候。
祝你有健康的生活方式，也祝你在未来拥有健康长久的Healthspan~
